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近幾十年來，載體型納米顆粒(NPs)因其長循環(huán)、靶向性以及豐富的多功能改造潛力等特點(diǎn)而廣泛的應(yīng)用在腫瘤治療、生物成像等生物醫(yī)藥領(lǐng)域以及納米農(nóng)藥領(lǐng)域。理想的納米藥物載體既要求在血液循環(huán)中獲得長循環(huán)時(shí)間又能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)其攝取。納米藥物載體表面為負(fù)電荷時(shí)可避免蛋白吸附以獲得長循環(huán)時(shí)間，而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)納米藥物載體攝取時(shí)又需要其表面為正電荷。為解決這一矛盾，利用腫瘤微酸環(huán)境設(shè)計(jì)制備的電荷反轉(zhuǎn)納米藥物載體越來越受到人們關(guān)注。本文利用一種新穎的納米顆粒制備方法一瞬時(shí)納米沉淀法(Flash Nanoprecipitation，F(xiàn)NP)，簡單快速的構(gòu)建了一種對(duì)pH快速響應(yīng)的電荷反轉(zhuǎn)納米顆粒。通過調(diào)節(jié)流速比、流速和聚合物的質(zhì)量比可系統(tǒng)的調(diào)節(jié)納米顆粒的尺寸、表面電荷以及熒光強(qiáng)度。同時(shí)研究了FNP法對(duì)納米顆粒形貌的影響。最后，對(duì)納米熒光顆粒的腫瘤成像應(yīng)用進(jìn)行了研究。本文研究內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面:
(1)分別合成了生物相容性和pH響應(yīng)性聚合物葡聚糖-b-聚（乳酸-羥基乙酸）(Dextran-b-PLGA)和聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚己內(nèi)酯(PDMAEMA-b-PCL)，并利用核磁共振氫譜(1H NMR)和凝膠滲透色譜儀(GPC)表征了聚合物的結(jié)構(gòu)、分子量和分散性。利用芘熒光探針法測(cè)定了聚合物的臨界膠束濃度。
(2)利用FNP法，制備了包載疏水模型藥物β-胡蘿卜素的電荷反轉(zhuǎn)納米顆粒Dextran/PDMAEMA/β-Carotene NPs。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨著流速比（水相液流流速:有機(jī)相液流流速）的增大，納米顆粒的尺寸逐漸減小的同時(shí)納米顆粒的表面具有更高的電荷密度。同時(shí)，還可以調(diào)節(jié)兩種聚合物的濃度比來調(diào)節(jié)電荷反轉(zhuǎn)的臨界轉(zhuǎn)換點(diǎn)。
(3)利用FNP法制備了包載AIE染料(ED)的電荷反轉(zhuǎn)納米熒光顆粒Dextran/PDMAEMA/ED NPs。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)可通過調(diào)節(jié)流速比來調(diào)節(jié)納米顆粒的熒光強(qiáng)度。利用FNP制備出長度約200nm的新穎的棒狀納米顆粒，簡單探討了FNP法對(duì)納米顆粒形貌影響。此外，納米熒光顆粒的尺寸和熒光都有很好的穩(wěn)定性。
(4)通過MTT法測(cè)試了Dextran/PDMAEMA/ED NPs的細(xì)胞毒性，結(jié)果表明在0-300μg mL-1的濃度范圍內(nèi)都無明顯的細(xì)胞毒性。激光共聚焦成像和流式細(xì)胞術(shù)都表明Dextran/PDMAEMA/ED NPs可在酸性的環(huán)境刺激下促進(jìn)細(xì)胞對(duì)其攝取。同時(shí)共聚焦成像證明了棒狀Dextran/PDMAEMA/ED NPs能夠進(jìn)入細(xì)胞核。最后小鼠體外成像實(shí)驗(yàn)表明Dextran/PDMAEMA/ED NPs更多的富集于腫瘤部位。

    關(guān)鍵詞：
    納米藥物載體 熒光顆粒 電荷反轉(zhuǎn) 瞬時(shí)納米沉淀法 腫瘤成像
    作者：
    李猛
    學(xué)位授予單位：
    華東理工大學(xué)
    授予學(xué)位：
    碩士
    學(xué)科專業(yè)：
    制藥工程與技術(shù)
    導(dǎo)師姓名：
    曹松
    學(xué)位年度：
    2018
    語種：
    中文
    分類號(hào)：
    TQ421.324